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Fachinformation zu Meladinine®:Galderma SA
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Gal.Form/Ther.Gr.Zusammens.Eigensch.Pharm.kinetikInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Anw.einschr.Unerw.Wirkungen
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Zur Photochemotherapie von Hautkrankheiten 

Zusammensetzung

Wirkstoff: 8-Methoxypsoralen (Methoxsalen, 8-MOP) 10 mg.
Excip. pro compresso.

Eigenschaften/Wirkungen

8-Methoxypsoralen (Methoxsalen, 8-MOP, Ammoidin) ist ein Psoralen resp. Furocumarin und zeigt per se in vivo ohne gleichzeitige Einwirkung von UV-A-Licht (310-400 nm) nur eine schwach ausgeprägte biologische Aktivität. Unter gleichzeitiger Einwirkung von UV-A-Licht (PUVA) bildet das fotoaktivierte 8-MOP mit der DNS von Epidermiszellen Fotoaddukte. Dadurch wird die DNS-Replikation erschwert.
Durch diesen Mechanismus erklärt man sich die unter PUVA-Therapie bei Psoriasis zustande kommende epidermale Proliferationshemmung.
Aber auch andere Wirkungsmechanismen der PUVA-Therapie (Bildung von aktiviertem Sauerstoff, Hemmung der Proteinsynthese und Lymphozytenproliferation, Anregung der Tyrosinase) werden diskutiert.

Pharmakokinetik

Nach einmaliger oraler Gabe von 0,4-1,2 mg/kg KG am Menschen wird der ausgeprägte und individuell variable «first-pass effect» von 8-MOP abgesättigt, und es treten Plasmaspiegel von 200-600 µg/l wirksame Substanz auf.
Im Plasma und im epidermalen Gewebe zeigt 8-MOP eine Proteinbindung von über 90%.
Nach der Applikation von Meladinine Tabletten in therapeutischer Dosis (0,5-0,6 mg/kg KG) ergibt sich die höchste Serumkonzentration nach 1,4 Stunden (peak serum time) mit einer interindividuellen Schwankung (gemessen bei 8 Psoriasis-Patienten) von 0,5-3,5 Stunden. Die zugehörigen Höchstkonzentrationen (peak serum concentration) betragen im Mittel 208 µg/ml mit einer Variationsbreite von minimal 58 µg/ml bis maximal 542 µg/ml.
2 Stunden nach Applikation, also zum üblichen Bestrahlungszeitpunkt, beträgt die mittlere Serumkonzentration 148 µg/ml mit einer Variationsbreite von minimal 51 µg/ml bis maximal 360 µg/ml.
Das Maximum der biologischen Wirksamkeit in der Haut liegt, verzögert gegenüber den Verhältnissen im Plasma, zwischen 90 Minuten und 4 Stunden nach oraler Applikation. Nach 8 Stunden ist keine erhöhte Phototoxizität mehr nachweisbar.
Die Halbwertszeit beträgt zwischen 60 und 120 Minuten, so dass nach 8 Stunden weniger als 10% nachweisbar sind.
8-MOP weist eine hohe Affinität zu Cytochrom P 450  auf, wird in der Leber metabolisiert und inaktiviert; der Plasmaspiegel der Metaboliten erreicht ein Maximum nach 2 Stunden.
Hinweise auf photosensibilisierende Eigenschaften der 8-MOP-Metaboliten, deren Abbau hauptsächlich am Furanring erfolgt, liegen nicht vor. Die Substanz ist nach 24 Stunden zu 90% ausgeschieden (Urin 74%, Stuhl 14%). Im Urin werden nur pharmakologisch inaktive Metaboliten, aber kein 8-MOP ausgeschieden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Psoriasis, Vitiligo, Mycosis fungoides, Parapsoriasis en plaques.

Dosierung/Anwendung

Die Einnahme von Meladinine erfolgt nach dem Körpergewicht gemäss folgendem Schema:

----------------------------------------------------
Gewicht                                   Dosis (mg)
----------------------------------------------------
 <30                                      10        
  30-50                                   20        
  51-65                                   30        
  66-80                                   40        
  81-90                                   50        
  91-115                                  60        
>115                                      70        
----------------------------------------------------
Die Einnahme von Meladinine erfolgt 2 Stunden vor Bestrahlungsbeginn auf nüchternen Magen. Bei Magenunverträglichkeit kann vorher eine kleine Mahlzeit eingenommen werden. Ein Lichttreppentest zur Feststellung der minimalen phototoxischen Dosis, die gleichzeitig die erste therapeutische Dosis darstellt, ist mit dem verwendeten Bestrahlungsgerät bei Beginn der Therapie empfehlenswert. Hilfsmittel zur Anlage einer Lichttreppe und Richtlinien hierzu sind über Galderma SA erhältlich.
Während der Therapie wird je nach Zustand der Hautpigmentierung und deren behandlungsbedingter Zunahme ausschliesslich die Bestrahlungsdosis (Bestrahlungsdauer) variiert. Das Auftreten einer leichten Hautreaktion (Rötung) gilt dabei als Indikator für das Erreichen des optimalen Dosisbereiches und ist erwünscht. Ab Einnahme der Meladinine Tabletten, während der Bestrahlung und anschliessend noch mindestens während 6-8 Stunden, muss ein einwandfreier UVA- und UVB-Augenschutz getragen werden, um einer UV-Kataraktausbildung vorzubeugen. Geeignete Lichtschutzbrillen sind beim Optiker erhältlich. Muster von geeigneten Bestrahlungsbrillen können über Galderma SA zur Verfügung gestellt werden.

Psoriasis
In der Regel erfolgt die Behandlung 2-3× pro Woche, über die Dauer von 4-8 Wochen bis zur Erscheinungsfreiheit (Intensivtherapie). Bei Auftreten eines Rezidivs, nach ca. 6-12 Monaten, wird erneut die Intensivtherapie eingeleitet. Eine zusätzliche Intervalltherapie hat sich nicht bewährt und führt zu unnötiger UVA-Belastung des Patienten.

Vitiligo
In der Regel wird 1-2× pro Woche, gelegentlich auch in kürzeren Abständen, über 6 Monate bis zu 2 Jahren therapiert. Die Behandlung muss konsequent durchgeführt werden, um einen Behandlungserfolg zu sichern.

Mycos fungoides, Parapsoriasis en plaques
Bei Mycosis fungoides und Parapsoriasis en plaques entspricht die Anwendung derjenigen bei Psoriasis, wobei die Bestrahlungsdosis anfänglich um die Hälfte reduziert wird.
Weitere Informationen und Einzelheiten zur Kombination Meladinine/UVA-Bestrahlung stellt Galderma SA auf Anfrage zur Verfügung.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Psoralene, Aphakie (bei vorliegender Katarakt muss die Beurteilung durch den Ophthalmologen erfolgen), Lichtdermatosen (Ausnahme sog. light-hardening), Patienten mit Melanom-Risikofaktoren, Patienten mit wiederholten Hautkarzinomen, Melanom, mit früheren Röntgenbestrahlungen der Haut oder Arsenkuren (erhöhtes Risiko für PUVA-bedingte Hautkarzinome), Leber- und Nierenerkrankungen, Leukämie, Kinder unter 12 Jahren.
Patienten mit Herz-/Kreislauferkrankungen sollten vor Behandlungsbeginn auf ihre Belastungsfähigkeit (cave Stehkabine: Risiko der Überhitzung, Klaustrophobie) untersucht werden.

Vorsichtsmassnahmen
Das Medikament darf nur von einem erfahrenen Spezialisten der PUVA-Therapie verschrieben und angewendet werden.
Der Patient muss vom Arzt auf die Risiken, die mit der Therapie verbunden sind, aufmerksam gemacht werden. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass sich der Patient sowohl in der Zeit nach der Meladinine-Einnahme oder -­Anwendung bis zum Bestrahlungsbeginn als auch nach der Bestrahlung für mindestens 12 Stunden nicht dem Sonnenlicht oder anderen Einwirkungen von Ultraviolettlicht (z.B. Solarien) aussetzt. Für die Hände sind bei Aufenthalt im Freien dementsprechend Handschuhe zu verwenden; für das Gesicht sind geeignete Lichtschutzpräparate jeweils nach der Bestrahlung aufzutragen. Während den Bestrahlungen sind die Augen zu schützen (Schutzbrille, Abdeckung usw.).
Bis 8 Stunden nach der UVA-Bestrahlung, d.h. in der Regel während des ganzen Behandlungstages, ist bei einer PUVA-Therapie eine Lichtschutzbrille zu tragen, dies ab Einnahme der Meladinine Tabletten.
Da bei Tabletteneinnahme auch im Auge (insbes. der Linse) Gewebespiegel nachgewiesen werden, die die Empfindlichkeit des Auges auf UV-Licht erhöhen, empfiehlt sich vor Therapiebeginn eine augenärztliche Untersuchung. Diese sollte während der Behandlung alle 6 Monate wiederholt werden.
Es ist empfehlenswert, bei langdauernder Meladinine-Therapie in regelmässigen Abständen (etwa alle 6 Monate) Urin- und Blutkontrollen durchzuführen.
Das Auftreten einer leichten Hautreaktion (Rötung) ist erwünscht; es zeigt die Wirkung an.
Mindestens 8 Tage vor Antritt einer Urlaubsreise ist die Behandlung zu beenden, vor allem, wenn der Urlaub in Gebieten mit intensiver Einstrahlung von Ultraviolettlicht (Meer, Hochgebirge usw.) geplant ist.
Meladinine darf nicht zu kosmetischen Zwecken (Hautbräunung) verwendet werden.
Das Integument ist unter einer PUVA-Therapie regelmässig auf das Auftreten von Hauttumoren zu kontrollieren.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. In vitro ist Mutagenität nachgewiesen (Bakterien, Säugerzellen). Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Es ist nicht bekannt, ob 8-MOP in die Muttermilch übergeht. Deshalb soll während der Stillzeit das Medikament nicht verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Überdosierung von Meladinine oder UVA können Hautverbrennungen 1.-2. Grades auftreten. Bei diesen evtl. auftretenden sonnenbrandähnlichen Hauterscheinungen sind für wenige Tage die therapeutischen Anwendungen zu unterbrechen. Ergänzend können die geröteten Stellen mit entzündungshemmenden Präparaten (z.B. Kortikosteroide) behandelt werden.
Wenn Juckreiz während der Behandlung auftritt, kann zur Linderung eine Fettcrème angewendet werden. Gegebenenfalls ist die Einnahme eines juckreizstillenden Präparats (Antihistaminikum) zweckmässig.
Gelegentlich treten nach Einnahme von Meladinine Tabletten Magen-/Darmbeschwerden auf. Vermindert werden können solche Verträglichkeitsstörungen, wenn man vor der Einnahme der Meladinine Tabletten etwas isst, die Meladinine Tabletten stufenweise (je nach Dosierung, innerhalb einer halben Stunde alle 10 Minuten 1-2 Tabletten mit reichlich Flüssigkeit) einnimmt oder ein Präparat gegen Übelkeit anwendet.
Weitere gelegentliche Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Depression, aktinische Lentigines, möglicherweise auch beschleunigte Hautalterung, selten Immunsuppression (Auftreten von antinukleären Antikörpern, Lupus erythematodes, Pemphigoid).
Da ein Zusammenhang zwischen langjähriger PUVA-Therapie und einem vermehrten Auftreten von Tumoren der Haut diskutiert wird, muss auch nach Abschluss der Therapie eine entsprechende Überwachung des Patienten erfolgen: Bei Patienten, die mehr als 250 Behandlungen erhalten hatten, wurden mit grosser Latenz vereinzelt Fälle von malignen Melanomen dokumentiert.

Interaktionen

Gleichzeitig mit der Meladinine-Behandlung sollte kein Medikament mit photosensibilisierenden Eigenschaften (Steinkohlenteer, Griseofulvin, Phenothiazine, Sulfonamide, Tetrazykline, Thiazide, Nalidixinsäure, Chinolone, Amiodaron, NSAID, Zytostatika, Anthron-Verbindungen zur lokalen Anwendung [Dithranol]) innerlich oder äusserlich angewendet werden.
Eine Verdrängung aus der Proteinbindung durch Medikamente wie Antikoagulantien, Salicylate, Tolbutamid ist möglich.
Eine Enzyminduktion durch Phenytoin kann zu niederen 8-MOP-Plasmaspiegeln und zu Therapieversagen führen.
Eine Enzyminhibition durch 8-MOP kann die Plasmaspiegel von Paracetamol, Antipyrin und Coffein deutlich erhöhen.

Überdosierung

Vergiftungen sind beim Menschen bisher nicht bekannt geworden. Zu erwarten sind Magenbeschwerden mit Übelkeit, analog zum Tierversuch wären bei subletalen Dosen Schädigung von Leber, Niere, Milz und Lunge sowie Hautrötung und Krampfanfälle möglich. Ausserdem ist eine verstärkte und verlängerte Photosensibilität gegeben, die unter extremen Bedingungen zu lebensgefährlichen Verbrennungen führen kann. Augenschäden sind ebenfalls möglich. Bei letalen Vergiftungen kann es schon nach 10 Minuten zu Hyperventilation, Ataxie, zerebralen Krämpfen, Koma und Tod durch Atemversagen kommen.
Bei zerebralen Krämpfen ist Diazepam, bei Atemstillstand Intubation und künstliche Beatmung angezeigt.
Nach jeder erheblichen Überdosierung sollte der Patient mindestens 12 Stunden in einem abgedunkelten Raum verbringen und für weitere 5 Tage eine starke UV-Exposition vermeiden. Diese Zeiten verlängern sich bei Leberschäden und Niereninsuffizienz. Leber- und Nierenwerte sollten während der nächsten 2 Wochen kontrolliert werden.
Bei schwerem sonnenbrandartigem Erythem, evtl. mit Blasenbildung, nach Überdosierung des Medikaments oder der UV-Bestrahlung Aufenthalt in abgedunkeltem Raum und, je nach Schweregrad, Zufuhr von Elektrolyten, Humanalbumin, evtl. Kortikoidgabe, evtl. Therapie wie bei Verbrennungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Nach dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr verwenden.
Bei Raumtemperatur aufbewahren, vor Licht und übermässiger Hitze (über 40 Grad C) schützen.

IKS-Nummern

23691.

Stand der Information

August 1997.
RL88

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