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Fachinformation zu Macugen®:Pfizer AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Pegaptanib Natrium.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat Heptahydrat, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung. Klare und farblose Lösung.
Einzeldosis-Fertigspritze mit 0,3 mg Pegaptanib Natrium (auf der Grundlage des Oligonucleotid-Gewichts) in einem Nominalvolumen von 90 Mikrolitern Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Macugen ist für die Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Macugen 0,3 mg sollte einmal alle sechs Wochen (9 Injektionen pro Jahr) intravitreal in das betroffene Auge injiziert werden.
Wie alle Arzneimittel zur parenteralen Applikation sollte auch Macugen vor der Injektion visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen geprüft werden.
Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Vor der intravitrealen Injektion muss sorgfältig geprüft werden, ob in der Krankengeschichte des Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien wurde die Injektion zur Optimierung der Sicherheit unter kontrollierten aseptischen Bedingungen, d.h. unter Zuhilfenahme von sterilen Handschuhen, einem sterilen Tuch und einem sterilen Augenspekulum, durchgeführt. Eine geeignete Anästhesie, antibiotische Augentropfen sowie eine Polyvidon-Jod-Spülung (bzw. geeignete Alternative) wurden vor der Injektion durchgeführt. Bei Patienten mit einer Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Polyvidon-Jod durfte der behandelnde Arzt drei Tage vor der Injektion mit Tropfen eines topischen Breitspektrumantibiotikums behandeln. Die behandelnden Ärzte wurden gebeten, vor der Injektion keine Parazentese durchzuführen. Die Behandlung mit dem Breitspektrumantibiotikum musste nach der Injektion über zwei Tage fortgeführt werden.
Wenn der Patient nach zwei aufeinander folgenden Macugen-Injektionen bei der 12-Wochen-Kontrolle keinen Therapieerfolg aufweist (Sehschärfeverlust von weniger als 15 Buchstaben auf der Sehtafel), sollte ein Abbruch oder ein Aussetzen der Behandlung mit Macugen erwogen werden.
Vorsicht: Die Fertigspritze wird mit einem Volumenüberschuss geliefert. Wie das überschüssige Volumen vor der Injektion zu entfernen ist finden sie unter «Hinweise für die Anwendung».
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Untersuchungen zu Macugen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Niereninsuffizienz
Macugen ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min nicht ausreichend untersucht worden. Es sind jedoch keine besonderen Vorkehrungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 20 ml/min erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder
Bei Patienten unter 18 Jahren wurde Macugen nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten zwischen 50 und 90 Jahren waren die Plasmakonzentrationen von Macugen vergleichbar. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Geschlecht
Bei Männern und Frauen lagen ähnliche Plasmakonzentrationen von Macugen vor.

Kontraindikationen

Macugen ist bei Patienten mit aktiven oder vermuteten okulären oder periokulären Infektionen sowie bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung») kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Macugen ist ausschliesslich für die intravitreale Injektion bestimmt.
Bei jeder intravitrealen Injektion besteht ein geringes Risiko für eine Endophthalmitis (0,16% pro Injektion Macugen im klinischen Umfeld). Bei der Verabreichung von Macugen muss somit immer eine geeignete aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche Symptome, die auf eine Endophthalmitis hinweisen, umgehend zu berichten.
Wie bei intravitrealen Injektionen zu erwarten, kann eine vorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks auftreten. Eine ausreichende Durchblutung des Sehnervkopfs sollte sichergestellt und der erhöhte Augeninnendruck nach der Injektion entsprechend überwacht und behandelt werden.
Akute (am Tag der Injektion) und spätere intravitreale Blutungen können nach Injektionen von Pegaptanib auftreten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Macugen bei einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen wurde nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Pegaptanib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass die systemische Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in einem gut verträglichen Bereich liegt, da eine 10fach höhere Dosis (3 mg/Auge) von gesunden Probanden gut vertragen wurde.
Pegaptanib-Natrium wurde bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min nicht ausreichend untersucht. Eine Abnahme der Kreatinin-Clearance auf 20 ml/min kann mit einem 2,3fachen Anstieg der AUC-Werte von Pegaptanib verbunden sein. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 20 ml/min, die mit der empfohlenen Dosis von 0,3 mg Pegaptanib-Natrium behandelt werden, sind keine besonderen Vorkehrungen erforderlich.
Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung wurde über Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen, einschliesslich Angioödem, nach intravitrealer Verabreichung von Pegaptanib berichtet. Es ist aber unklar, ob diese allergischen Nebenwirkungen kausal mit Pegaptanib, mit den für die Injektion notwendigen Begleitbehandlungen (z.B. Desinfektionsmittel, Lokalanästhetika, Antibiotika), mit einem Material, das während der Injektionsprozedur verwendet wird (z.B. Latex), oder mit einer Kombination davon zusammenhängen.
Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen; das überschüssige Volumen muss daher vor der Injektion entfernt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Anwendung»). Es traten Fälle von starker Erhöhung des intraokularen Drucks auf, wenn das überschüssige Volumen nicht vor der Injektion aus der Fertigspritze entfernt wurde.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Macugen durchgeführt. Macugen wird von Nukleasen metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit über Cytochrom P450 metabolisierten Arzneimitteln ist somit unwahrscheinlich.
Zwei frühe klinische Studien an Patienten, die mit Macugen alleine und in Kombination mit PDT behandelt wurden, zeigten keine offensichtlichen Unterschiede in Bezug auf die Plasma-Pharmakokinetik von Pegaptanib.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Studien zu Macugen bei schwangeren Frauen vor. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Mäusen wurde keine maternale Toxizität, Teratogenität oder fetale Mortalität festgestellt. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.
Es ist nicht bekannt, ob Macugen beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion von Macugen kann die Sicht vorübergehend verschwommen sein. Bis zur Wiederherstellung einer ungetrübten Sicht darf der Patient nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

892 Patienten wurden in kontrollierten Studien über bis zu einem Jahr mit Macugen in Dosierungen von 0,3, 1,0 und 3,0 mg behandelt (Anzahl Injektionen gesamt = 7’545, mittlere Anzahl Injektionen pro Patient = 8,5). Bei allen drei Dosierungen lag ein ähnliches Sicherheitsprofil vor. Die unten aufgelisteten Daten zur Sicherheit fassen die anwendungs- und arzneimittelbezogenen unerwünschten Ereignisse bei 295 Patienten zusammen, die über bis zu einem Jahr mit Macugen in der empfohlenen Dosierung von 0,3 mg behandelt wurden (Anzahl Injektionen gesamt = 2’478, mittlere Anzahl Injektionen pro Patient = 8,4). Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig [>1/10], häufig [>1/100 und <1/10], gelegentlich [>1/1000 und <1/100], selten [<1/1000]).
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich (bei je 1 Patienten): Alpträume, Depressionen.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Augen
Für die folgenden unerwünschten Ereignisse der Augen wurde ein potenzieller Zusammenhang mit der Behandlung mit Macugen gesehen (entweder mit dem Injektionsverfahren oder dem Studienmedikament). Die meisten Ereignisse wurden mit dem Injektionsverfahren in Zusammenhang gebracht:
Sehr häufig: Augenschmerzen (32%), Hornhautstippung (28%), Mouches volantes und andere Glaskörpertrübungen (27% resp. 19%), Vorderkammerreizungen (15%), erhöhter Augeninnendruck (15%).
Häufig: Endophthalmitis, Beschwerden am Auge (Missempfindungen, Reizgefühl, Jucken, trockenes Auge, Augenausfluss), Visusstörungen (Photophobie, Photopsie, verschwommenes Sehen, Mydriase), Veränderungen an den Lidern und Tränen (Lidödem, Epiphora, periorbitales Hämatom), Veränderungen der Bindehaut (Schwellung, Blutung, Entzündung, Hyperämie), Veränderungen an der Hornhaut (Epithelödem), Augendrucksteigerung, Katarakt, Veränderungen am Glaskörper (Ablösung), Veränderung an der Netzhaut (Makuladegeneration, Netzhautblutung).
Gelegentlich: Unerwünschte Ereignisse, die lediglich bei zwei Patienten auftraten: Asthenopie, Blepharitis, allergische Konjunktivitis, Hornhautablagerungen, Keratitis, Glaskörperblutung, Pupillenreflexstörung.
Unerwünschte Ereignisse, die bei nur einem Patienten auftraten: Ektropium, Lidptose, Chalazion, Ikterus der Augen, Hornhauterosion, Verringerung des Augeninnendrucks, Hyphaema, anteriore Uveitis, Netzhautexsudat, Netzhautnarbe, Reaktion an der Injektionsstelle, Netzhautablösung, Netzhautriss, Papillenexcavation, Verschluss einer Netzhautvene oder -arterie, Glaskörperprolaps, Augenmotilitätsstörung.
Ohr und Innenohr
Gelegentlich (bei je 1 Patienten): Exazerbation einer Menière-Krankheit, Schwindel, Taubheit.
Herz
Gelegentlich (bei 1 Patienten): Palpitationen.
Gefässe
Gelegentlich: Aortenaneurysma (bei 1 Patienten), Hypertonie (bei 2 Patienten).
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
Häufig: Rhinorrhö.
Gelegentlich (bei 1 Patienten): Nasopharyngitis.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich (bei je 1 Patienten): Erbrechen, Dyspepsie.
Haut
Gelegentlich: Kontaktdermatitis (bei 2 Patienten); Ekzem, Veränderungen der Haarfarbe, Hautausschlag, Juckreiz, nächtliches Schwitzen (bei je 1 Patienten).
Muskelskelettsystem
Gelegentlich (bei 1 Patienten): Rückenschmerzen.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Müdigkeit, Rigor, Druckempfindlichkeit (bei je 2 Patienten); Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankungen (bei je 1 Patienten).
Untersuchungen
Gelegentlich (bei 1 Patienten): γ-Glutamyltransferase-Erhöhung.
Post-Marketing Erfahrungen: Nach Verabreichung von Pegaptanib zusammen mit diversen Arzneimitteln zur Vorbereitung der Inkjektionsprozedur ist über seltene Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen, einschliesslich Angioödem, berichtet worden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es traten Fälle von starker Erhöhung des intraokularen Drucks auf, wenn das überschüssige Volumen nicht vor der Injektion aus der Fertigspritze entfernt wurde.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen mit Macugen aus klinischen Studien vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA03
Pegaptanib ist ein pegyliertes, modifiziertes Oligonucleotid, das mit hoher Spezifität und Affinität an extrazellulären vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)165 bindet und seine Aktivität hemmt. VEGF ist ein sekretiertes Protein, das die Angiogenese und Gefässpermeabilität sowie Entzündungen induziert. Von diesen Faktoren wird angenommen, dass sie zur Progression der exsudativen (feuchten) Form der altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) beitragen. VEGF165 ist die VEGF-Isoform, die eine zentrale Rolle bei der pathologischen choroidalen Neovaskularisation spielt. Bei Tieren wurde die pathologische Neovaskularisation durch selektive VEGF-Hemmung mit Pegaptanib gleichermassen unterdrückt wie durch Hemmung aller VEGF-Isoformen, wobei Pegaptanib die normale Gefässbildung im Gegensatz zur Hemmung aller VEGF-Isoformen nicht beeinträchtigte.
Die Wirksamkeit von Macugen wurde im Rahmen von zwei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studien mit einem geeigneten, identischen Studiendesign (EOP1003, EOP1004) an Patienten mit exsudativer AMD geprüft. Insgesamt wurden 1’208 Patienten rekrutiert und 1’190 Patienten mit einem medianen Alter von 77 Jahren behandelt (892 mit Macugen, 298 mit Placebo). Die Studienteilnehmer erhielten im Mittel 8,4 bis 8,6 Injektionen aus einer möglichen Gesamtanzahl von 9 Injektionen.
Die Patienten wurden randomisiert und entweder der Kontrollgruppe (Scheininjektion) oder einer Behandlung mit 0,3 mg, 1 mg oder 3 mg Macugen durch intravitreale Injektion alle 6 Wochen über 48 Wochen zugeordnet. Für die beiden Studien wurden Patienten mit einer grossen Bandbreite von AMD-Eigenschaften rekrutiert. Es waren zu Beginn der Studie alle untergeordneten Läsionstypen und Läsionsgrössen bis zu 12 Papillendurchmessern zugelassen, davon bis zu 50% einer subretinalen Blutung und/oder bis zu 25% fibrotischen Narben oder atrophischer Schädigung entsprechend. Die Patienten konnten zuvor einmal (8–13 Wochen vorher) mit photodynamischer Therapie (PDT) behandelt worden sein und wiesen am untersuchten Auge Ausgangswerte der Sehschärfe zwischen 20/40 und 20/320 auf. Als primärer Endpunkt für die Wirksamkeit wurde der Anteil Patienten festgelegt, die vom Beginn der Studie bis zu einer Untersuchung nach 54 Wochen weniger als 15 Buchstaben ihrer Sehschärfe auf der EDTRS-Tafel verloren. Bei Patienten mit überwiegend klassischen Läsionen durfte nach Ermessen des Prüfarztes zusätzlich eine photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin durchgeführt werden.
In beiden Studien wurde für Macugen 0,3 mg in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt ein statistisch signifikanter Nutzen durch die Behandlung festgestellt (70% bei Macugen 0,3 mg gegenüber 55% bei Scheinbehandlung, p <0,0001).
Der Nutzen der Behandlung mit Macugen war unabhängig von folgenden Parametern zu Beginn der Studie: untergeordneter Läsionstyp, Läsionsgrösse, Sehschärfe, Alter, Geschlecht, Irispigmentierung, Durchführung einer PDT (vor und/oder zu Beginn der Studie). Insgesamt wurde in wenigen Fällen eine zusätzliche PDT durchgeführt. Bei Patienten, die Placebo erhielten (75/296), wurden mehr PDTs durchgeführt als bei Patienten, die mit Macugen 0,3 mg behandelt wurden (58/294).
Die Dosierungen von 1 mg und 3 mg waren wirksam, zeigten aber keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gegenüber der Dosierung von 0,3 mg.
Bei 6% der mit 0,3 mg Macugen behandelten Patienten wurde nach 54 Wochen eine Verbesserung der Sehschärfe um über 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (Placebo: 2%, p <0,05). Bei 33% der Patienten, die Macugen 0,3 mg erhielten, blieb die Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert unverändert oder verbesserte sich nach 54 Wochen (Placebo: 23%, p <0,05).
Bei den Patienten, die eine Placebobehandlung erhielten, war die Wahrscheinlichkeit eines schwerwiegenden Sehschärfeverlusts (≥30 Buchstaben Sehschärfe im Vergleich zum Ausgangswert) mehr als doppelt so hoch wie bei einer Behandlung mit Macugen 0,3 mg (22% gegenüber 10%, p <0,0001).
Bei den mit Macugen 0,3 mg behandelten Patienten bestand nach 54 Wochen eine geringere Wahrscheinlichkeit einer Sehschärfe von höchstens 20/200 als bei Placebobehandlung (38% gegenüber 56%, p <0,0001).
Am Ende des ersten Jahres (Woche 54) wurden 1053 der Patienten erneut randomisiert. Die Patienten der aktiven Therapie-Arme wurden randomisiert, die Behandlung fortzusetzen oder keine Weiterbehandlung bis zur Woche 102 mehr zu erhalten. Jene Patienten, die eine Scheininjektion erhielten, wurden auf einer 1:1:1:1:1-Basis erneut randomisiert, die Behandlung abzubrechen, mit der Scheintherapie fortzufahren oder eine der drei aktiven Behandlungen zu erhalten.
Verlauf der mittleren Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert (LOCF), kombinierte Daten, Patienten mit fortgeführter Behandlung oder Scheininjektion bzw. Abbruch der Scheininjektion:

N: Anzahl der eingeschlossenen Patienten.
Im Durchschnitt konnte der Behandlungsnutzen bis zur 102. Behandlungswoche aufrecht erhalten werden, wobei die Sehschärfe bei Patienten, die für eine Weiterbehandlung mit Pegaptanib randomisiert wurden, konstant blieb. Bei den Patienten, die nach einem Jahr für eine Beendigung der Therapie mit Pegaptanib randomisiert wurden, zeigte sich ein Verlust der Sehschärfe im zweiten Jahr.
Übersicht der mittleren Veränderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 6, 12, 54 und 102 (LOCF)
EOP 1003

1. Jahr/          0,3 mg/    0,3 mg/    Scheininj./ 
2. Jahr           0,3 mg     keine      Scheininj.  
                             Therapie   oder keine  
                                        Therapie    
N                 67         66         54          
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 6           –1,9       –0,0       –4,4        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 12          –4,3       –2,0       –4,8        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 54          –9,6       –4,3       –11,7       
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 102         –10,8      –9,7       –13,1       

EOP 1004

1. Jahr/          0,3 mg/    0,3 mg/    Scheininj./ 
2. Jahr           0,3 mg     keine      Scheininj.  
                             Therapie   oder keine  
                                        Therapie    
N                 66         66         53          
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 6           –1,9       –2,0       –3,4        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 12          –2,8       –2,2       –4,7        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 54          –8,0       –7,6       –15,6       
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 102         –8,0       –12,7      –21,1       

Die Daten über zwei Jahre zeigten, dass die Behandlung mit Macugen so früh wie möglich begonnen werden sollte. Bei fortgeschrittener Erkrankung sollte vor Einleitung und Fortsetzung der Behandlung mit Macugen der zu erwartende Therapienutzen im Hinblick auf die Sehschärfe berücksichtigt werden.
Das Sicherheitsprofil war bei der begrenzten Anzahl Patienten, die Macugen mit begleitender PDT erhielten, und bei Patienten, die nur mit Macugen behandelt wurden, vergleichbar.
Ca. 94% (834/892) der mit Macugen behandelten Patienten waren ≥65 Jahre alt, und ca. 62% (553/892) waren ≥75 Jahre alt. Es wurde kein altersabhängiger Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung oder die systemische Exposition festgestellt.
Macugen ist nicht immunogen. Bei einer Behandlung mit Macugen beim Menschen wurden keine IgG-Antikörper gegen Macugen festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Tieren gelangt Pegaptanib nach der intravitrealen Verabreichung langsam vom Auge in den systemischen Blutkreislauf. Beim Menschen beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertzeit ± Standardabweichung nach der Injektion einer Dosis von 3 mg (das zehnfache der empfohlenen Dosis) in ein Auge 10 ± 4 Tage.
Nach einer Injektion von 3 mg in ein Auge wird beim Menschen die maximale Plasmakonzentration von ca. 80 ng/ml innerhalb von 1 bis 4 Tagen erreicht. Die Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration (AUC) beträgt bei dieser Dosierung ca. 25 µg × h/ml. Bei einer intravitrealen Injektion alle 6 Wochen tritt keine Akkumulation im Plasma auf. Bei Dosierungen unter 0,5 mg pro Auge sind Plasmakonzentrationen über 10 ng/ml unwahrscheinlich.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Pegaptanib (ursprüngliche Substanz) nach der intravitrealen Verabreichung wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Kaninchen, Hunden und Affen beträgt sie ca. 70–100%.
Bei Tieren, die Pegaptanib-Dosierungen von bis zu 0,5 mg pro Auge (beide Augen) erhielten, wurden Plasmakonzentrationen von 0,03% bis 0,15% der Konzentration im Glaskörper festgestellt.
Verteilung/Metabolisierung/Ausscheidung
Bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen verteilt sich Pegaptanib vor allem im Plasma. Nach einer intravenösen Gabe wurde keine extensive Verteilung in die peripheren Gewebe festgestellt. 24 Stunden nach der intravitrealen Injektion einer radiomarkierten Dosis Pegaptanib in beide Augen bei Kaninchen wurde eine Radioaktivität hauptsächlich im Glaskörper, in der Retina und im Kammerwasser nachgewiesen. Nach der intravenösen und intravitrealen Verabreichung von radiomarkiertem Pegaptanib bei Kaninchen wurden die höchsten radioaktiven Konzentrationen (abgesehen vom Auge bei der intravitrealen Injektion) in der Niere festgestellt. Bei Kaninchen wurde nach der intravenösen und intravitrealen Injektion einer Einzeldosis von radiomarkiertem Pegaptanib das Nucleotid 2’-Fluorouridin im Plasma und Urin gefunden. Pegaptanib wird von Endo- und Exonukleasen metabolisiert. Bei Kaninchen wird unverändertes Pegaptanib und seine Metaboliten primär mit dem Harn ausgeschieden.

Präklinische Daten

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Dosierung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität wurden, abgesehen von den an anderer Stelle der Fachinformation erwähnten Gefahren, keine spezifischen Risiken für den Menschen festgestellt.
Bei einer Behandlung mit Macugen bei Tieren wurden keine IgG-Antikörper gegen Macugen festgestellt.
Macugen und seine monomeren einzelnen Nucleotide (2’-MA, 2’-MG, 2’-FU, 2’-FC) wurden im Rahmen einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Versuchen auf ihre Genotoxizität untersucht. Die Ergebnisse für Macugen, 2’-O-Methyl­adenosin (2’-MA) und 2’-O-Methylguanosin (2’-MG) waren für alle untersuchten Assay-Systeme negativ. 2’-Fluorouridin (2’-FU) und 2’-Fluorocytidin (2’-FC) waren nicht clastogen und negativ für alle Teststränge auf bakterielle Mutagenität (S. typhimurium). Sie verursachten jedoch in einem Teststrang auf bakterielle Mutagenität (E. coli) einen leichten, dosisunabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Revertanten. Macugen, 2’-FU and 2’-FC waren in Zelltransformationstests negativ. Auf der Grundlage dieser Daten besteht kein Risiko einer Genotoxizität.
Lebenslange Studien zur Karzinogenität von Macugen an Nagetieren wurden nicht durchgeführt.
Es liegen keine Daten zur Bewertung der männlichen oder weiblichen Paarung und Fruchtbarkeit vor.
Es wurden Studien zur toxikologischen Auswirkung von Macugen auf die Entwicklung bei Mäusen bei intravenö­sen Dosierungen von 1 bis 40 mg/kg/Tag durchgeführt. Es wurde kein Nachweis einer maternalen Toxizität, Teratogenität oder fetalen Mortalität erbracht. Ein verringertes Körpergewicht (5%) und eine minimal verzögerte Knochenbildung in den Gliedern der Vorderpfoten wurde nur bei mehr als der 300fachen zu erwartenden Konzentration beim Menschen (AUC) beobachtet. Diese Befunde werden deshalb nur als begrenzt klinisch relevant angesehen. In der Behandlungsgruppe, die 40 mg/kg/Tag erhielt, war die maximale Plasmakonzentration von Macugen bei den Muttertieren 20’000 Mal höher als beim Menschen bei einer Behandlung mit 3 mg (d.h. 10 mal so hoch wie die empfohlene Dosis). Bei Mäusen geht Macugen in die Plazenta über. In der Behandlungsgruppe mit 40 mg/kg/Tag betrug die Macugen-Konzentration im Fruchtwasser 0,05% der Konzentration im mütterlichen Plasma. Die Dosierung von 40 mg/kg/Tag entspricht etwa 7’000 mal der beim Menschen zur Behandlung eines Auges empfohlenen Dosis von 0,3 mg pro Auge.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Macugen darf nur bis zum auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Haltbarkeitsdatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Die Fertigspritze wird mit einem Volumenüberschuss geliefert: Bitte beachten sie die folgenden Hinweise.
Macugen ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe erscheint, Partikel sichtbar sind oder wenn die Spritze beschädigt ist.
Macugen muss im Kühlschrank aufbewahrt werden. Vor der Injektion sollte die zu injizierende Lösung Raumtemperatur erreicht haben. Nach 2 Wochen Aufbewahrung bei Raumtemperatur sollte Macugen entsorgt werden. Um eine Kontaminierung zu vermeiden, sollte die Fertigspritze mit Macugen erst aus dem Beutel genommen werden, wenn der Patient für die Injektion vorbereitet wurde.
Vor der Anwendung muss die Spritze vom Kunststoff-Clip getrennt (Abb. 1) und die Kappe von der Spitze entfernt werden. Eine 27 oder 30 G × ½ Inch Nadel (nicht in der Packung enthalten) sollte zur Verabreichung des Präparates am Luer-Lock-Adapter befestigt werden.
Die Spritze sollte mit der Nadel nach oben auf Bläschen geprüft werden. Wenn Bläschen zu sehen sind, sollte mit einem Finger leicht an die Spritze geklopft werden bis die Bläschen an das obere Ende der Spritze aufsteigen. Dann sollte der Kolben langsam nach oben gedrückt werden, um die Bläschen aus der Spritze zu pressen. Der Kolben sollte nicht wieder zurückgezogen werden.
Die letzte Rippe des Kolbenstempels (am nächsten beim Kolbenstab) sollte nicht über die Dosierungslinie, welche auf der Spritze aufgedruckt ist, gedrückt werden. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte diese letzte Rippe in eine Linie mit der Dosierungslinie gebracht werden, damit das Überschuss-Volumen entfernt und die richtige Dosis appliziert wird (Abb. 2). Nun soll der ganze verbleibende Inhalt der Spritze injiziert werden. Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.
Abb. 1:

Abb. 2:

Die Spritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Sie soll nicht wiedergebraucht oder befüllt werden. Nach dem Gebrauch sollen alle Teile der Spritze und unbenutztes Präparat fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

57459 (Swissmedic).

Packungen

Macugen Inj Lös 0,3 mg Fertigspr 1 (Luer-Lock). (B)

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2012.
LLD V004

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