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Fachinformation zu Natulan®:Alfasigma Schweiz AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Procarbazinum ut Procarbazini hydrochloridum
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 50 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Kombinationschemotherapie bei Morbus Hodgkin
Zur Kombinationschemotherapie bei Non-Hodgkin Lymphomen

Dosierung/Anwendung

Procarbazin soll unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Onkologen/Hämatologen angewendet werden.
Procarbazin wird in einer täglichen Dosis von 100 bis 150 mg / m2 Körperoberfläche als Einmalgabe an 5 bis 14 Tagen eines monatlichen Behandlungszyklus in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht, wobei die Dosierung und Dauer der Behandlung:
a)dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll
b)dem aktuellen Funktionszustand des Knochenmarks (Verlaufskontrolle von Granulozyten und Thrombozyten im peripheren Blut)
c)der Knochenmarkreserve (kumulative chemotherapeutische Vorbehandlung, vorangegangene Strahlentherapie) und
d)der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung im Rahmen der Kombinations-chemotherapie mit anderen Zytostatika anzupassen ist.
Einnahme mit/unabhängig von Mahlzeit.
Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollten nicht geöffnet werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollten die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung der Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine klinischen Studien vor. Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist Natulan kontraindiziert. Bei leichter bis mässiggradiger Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte Natulan mit Vorsicht angewendet werden. Der hämatologische Status dieser Patienten sollte mindestens alle 3 oder 4 Tage erhoben und die Leber- bzw. Nierenfunktion sollte wöchentlich überprüft werden. Eine Anpassung der Dosierung sollte durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln sorgfältig beurteilt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Dosis pro m2, welche in den meisten publizierten Studien verwendet wurde, war gleich wie die für Erwachsene verwendete Dosis (100 mg/m2). Die Dosis sollte angepasst werden gemäss:
dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll,
dem Funktionszustand des Knochenmarks
den vorhergehenden Chemo- und Radiotherapiezyklen
der myelosuppressiven Wirkung von weiteren verwendeten Zytostatika.
Die Behandlungs- und Erhaltungs-Dosierung von Procarbazin sollte nur durch einen Arzt/eine Ärztin mit Erfahrung in der Verwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln bei Kindern festgelegt werden.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten bei älteren Patienten vor. Procarbazin sollte mit Vorsicht bei älteren Patienten angewendet werden. Patienten dieser Gruppe sollten engmaschig auf Anzeichen eines frühen Versagens oder einer Unverträglichkeit der Behandlung überwacht werden.
Besondere Patientengruppen
Vorsicht ist auch bei Patienten mit Phäochromozytom, Epilepsie, Herzkreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten.

Kontraindikationen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Procarbazin oder einem der Hilfsstoffe.
Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch eine maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Schwere Niereninsuffizienz, schwere Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Procarbazin sollte nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von potenten antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht werden.
Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind Blutbildkontrollen vor und 2mal pro Woche während jedem Behandlungszyklus mit dem Arzneimittel durchzuführen, einschliesslich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes.
Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und mindestens 1mal pro Woche während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin mindestens 1mal pro Woche laborchemisch zu bestimmen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion wurde über übermässige Toxizität berichtet; die Einleitung der Therapie im Spital sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden. Procarbazin ist bei schwerer Insuffizienz kontraindiziert (siehe auch „Kontraindikationen).
In Tierstudien zeigt sich Procarbazin mutagen und karzinogen. Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die Procarbazin in Kombination mit einer anderen Chemotherapie und / oder mit einer Strahlentherapie erhielten, sind sekundäre maligne Erkrankungen wie akute myeloische Leukämie und Lungenkrebs aufgetreten.
Ein Unterbruch der Behandlung mit einer Procarbazin enthaltenden Kombinationschemotherapie sollte erwogen werden bei:
-Leukopenie (Leukozyten < 4'000/mm3)
-Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100'000 /mm3)
-Blutungen oder Blutungstendenz
-ZNS-Symptome wie Parästhesien, Neuropathien oder Verwirrtheitszustand
-Überempfindlichkeitsreaktionen
-Abdominellen Krämpfen oder Diarrhöe
-Symptomen einer Stomatitis
-Erbrechen
pulmonalen Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie.
Vor Beginn der Behandlung müssen männliche und weibliche Patienten über das Risiko der Sterilität aufgeklärt werden. Fälle von permanenter Azoospermie und Sterilität wurden berichtet.
Aufgrund der immunosuppressiven Eigenschaften sollte eine Prophylaxe mit Lebendvakzinen (wie Gelbfieber) nicht während der Behandlung durchgeführt werden.

Interaktionen

Procarbazin kann die sedierende Eigenschaft von Arzneimitteln mit ZNS dämpfender Wirkung verstärken.
Die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Alkohol kann infolge Hemmung der Aldehyddehydrogenase ein Antabus-Syndrom (wie Disulfiram) auslösen. Während der Behandlung mit Natulan sind deshalb alkoholische Getränke zu vermeiden.
Da Procarbazin ein schwacher Hemmer der Monoaminoxidase (MAO) ist, kann die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Tyramin zu Bluthochdruckkrisen führen. Daher müssen Käse, Streichkäse, Joghurt, Bier, Rotwein, Wermut, Sherry, Portwein, Hartwurst (Salami), Leber, Hefe oder Hefe-Extrakte, Bohnen, überreife Früchte, Avocado, Bananen, Feigen, Hering, geräuchertes oder mariniertes Fleisch oder Fisch, vermieden werden. Aufgrund der MAO-Hemmung sind auch Wechselwirkungen mit sympathomimetisch wirksamen Arzneimitteln (Antiasthmatika, abschwellende Nasentropfen/-sprays, Antihypotonika), Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung, einschliesslich trizyklischer Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin) und Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Sertralin) möglich.
Die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Phenothiazinen, Narkotika und hypotensiv wirkenden Arzneimitteln kann verstärkt werden, deshalb sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und reduzierter Dosierung angewendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Procarbazin mit oralen Antidiabetika und Insulin kann deren blutzuckersenkenden Effekt verstärken.
Procarbazin ist ein Prodrug. An seinem Metabolismus sind CYP450 Isoenzyme, vorrangig CYP3A4, beteiligt. Interaktionsstudien mit CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol) oder CYP3A-Induktoren (wie Rifampicin) wurden nicht durchgeführt. Bei deren Anwendung in Kombination mit Natulan ist daher Vorsicht geboten.
Die Anwendung von Procarbazin zusammen mit enzyminduzierenden Antiepileptika ist mit einem erhöhten Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert, möglicherweise durch ein reaktives Zwischenprodukt, welches durch Induktion der Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A Subfamilie erzeugt wird. Für Patienten mit Epilepsie, die eine antikonvulsive Therapie brauchen und Procarbazin bekommen werden, könnten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika besser geeignet sein.
Allopurinol kann zu einer Verlängerung der Procarbazin-Wirkung führen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Procarbazin besitzt mutagene und genotoxische Eigenschaften. Im Tierversuch ist Procarbazin embryotoxisch und teratogen.
Es wurden Fälle von Missbildungen bei Neugeborenen von Frauen, die Procarbazin ausgesetzt waren, berichtet sowie von Fehlgeburten, Frühgeburten und untergewichtigen Neugeborene.
Procarbazin ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin soll jedoch eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen nicht schwanger werden und während der Behandlung mit Procarbazin wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Fertilität
Vor Beginn der Behandlung mit Procarbazin müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten über das Sterilitätsrisiko informiert werden.
Männern, die mit Procarbazin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Procarbazin über eine Sperma-Konservierung beraten zu lassen.
Stillzeit
Zum Übertritt von Procarbazin oder seiner Metaboliten in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Während der Behandlung ist das Stillen kontraindiziert. Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Natulan in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Natulan Nausea und Erbrechen verursachen kann, kann Procarbazin einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die sehr häufig auftretende dosisbegrenzende akute Toxizität von Procarbazin manifestiert sich als reversible Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die etwa eine Woche nach Therapiebeginn auftritt und bis zwei Wochen nach Therapieende persistieren kann.
Die bei Patienten unter Procarbazin aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), Einzelfälle (aus Post-Marketing Surveillance.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion.
Gelegentlich: Sepsis, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege.
Selten: Konjunktivitis, Zystitis, Pneumocystis-jiroveci Infektion, Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, Pneumonie, septischer Schock.
Sehr selten: Ösophagus-Candidiasis, erworbenes Immunschwäche-Syndrom, atypische neumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Sekundäre Malignome, akute myeloische Leukämie (AML)(0,5-15,5%), myelodysplastisches Syndrom (0,9-23%),
Häufig:Non-Hodgkin-Lymphom
Myelosklerose, Lungenkarzinom nach einer Latenzzeit von 3-5 Jahren.
Einzelfälle*: Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Häufig: Granulozytopenie, Neutropenie, Bluterkrankung, Hämatotoxizität. verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen, verminderte Anzahl Neutrophile.
Gelegentlich: febrile Neutropenie, Knochenmarkversagen
Selten: Panzytopenie, Lymphopenie
Sehr selten: Hämolytische Anämie, hämatophagische Histiocytose, Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Angioödem.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: verminderter Appetit.
Selten: Hyperglykämie, Diabetes Mellitus, Hämosiderose.
Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom.
Einzelfälle*: Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit.
Selten: Depression.
Sehr selten: Halluzinationen, psychotische Störungen, Persönlichkeitsänderung, affektive Störungen.
Einzelfälle*: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Neurotoxizität, Schläfrigkeit.
Gelegentlich: periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie.
Selten: Kopfschmerzen, autonome Neuropathie.
Sehr selten: Krampfanfälle Ruhelosigkeit, cerebrovaskuläres Ereignis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Synkope, Enzephalopathie.
Einzelfälle*: Schwindel, Dysgeusie, Tremor.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ototoxizität
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Kardiovaskuläre Toxizität, Herzerkrankung.
Selten: Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Störung, kongestive Herzinsuffizienz.
Sehr selten: Sinusarrhythmie, Perikarditis.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Thrombose.
Selten: Hypotonie, Blutung, Raynaud-Syndrom.
Sehr selten: Phlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemwegserkrankung.
Gelegentlich: Infektion der Atemwege, pulmonale Toxizität, Lungenerkrankung.
Selten: Atemstillstand, Lungenembolie, Pneumonitis.
Sehr selten: Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung, Atemnot, Aspirationspneumonie
Einzelfälle*: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Erbrechen, gastrointestinale Toxizität.
Gelegentlich: Stomatitis, Obstipation.
Selten: abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Oesophagitis.
Sehr selten: Magenblutungen.
Einzelfälle*: Oberbauchschmerzen.
Leber und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatotoxizität, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen.
Selten: Lebererkrankung, Hepatitis, Lebernekrose, Fettleber.
Sehr selten: Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie
Häufig: makulopapuläres Exanthem
Gelegentlich: Hauttoxizität, Ausschlag.
Selten: Urtikaria, arzneimittelbedingter Ausschlag.
Sehr selten: Akne, Pruritus, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom).
Einzelfälle*: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell Syndrom), toxischer Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Kieferschmerzen.
Selten: Myalgien, Knochennekrosen.
Sehr selten: Spondylitis, Osteoporose.
Einzelfälle*: Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich: Urogenitale Störungen.
Selten: Toxische Nephropathie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, abnormale Kreatininwerte im Blut.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse***
Sehr häufig: Azoospermie (90%), Sterilität (50%) (beides irreversibel).
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Schleimhautentzündungen, Schmerz, Fieber.
Gelegentlich: Müdigkeit.
Sehr selten: Plötzlicher Herztod.
Einzelfälle*: Malaise, abnormales Empfinden, Fortschreiten der Erkrankung, fehlende Wirkung.
*Diese Einzelfälle wurden während der Post-Marketing-Überwachung nur bei erwachsenen Patienten beobachtet.
**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.
***Bei Frauen, die nach Kombinationschemotherapie mit Procarbazin eine normale Ovarialfunktion wiedererlangten, wurde bislang keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme der Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen beschrieben.
Pädiatrische Population
Das allgemeine Spektrum unerwünschter Wirkungen bei Kindern ist im Wesentlichen deckungsgleich mit jenem, welches bei Erwachsenen beobachtet und gemeldet wird.
Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen, die anders sind als die in der Erwachsenen Population angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Varicella, Bronchopneumonie, Abszess, Pneumokokken-Bakteriämie, Gastroenteritis.
Selten: Subdiaphragmaler Abszess, tuberkulöse Meningitis, bakterielle Sepsis, Hepatitis B.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Unbekannt**: akute myeloische Leukämie (AML), Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, sekundäre Primärmalignität.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Autoimmune hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Morbus Basedow
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: abnormale Kalzium- und Magnesiumwerte im Blut.
Selten: Hypernatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: abnormes Verhalten, Verwirrtheitszustand.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Störungen des Nervensystems.
Gelegentlich: Konvulsionen.
Selten: Hemiparesis, Monoparese, Lethargie, Areflexie.
Augenerkrankungen
Selten: Reduzierte Sehschärfe, Okulomotorische Störung.
Gefässerkrankungen
Selten: Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe, Atemstillstand.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Kolitis.
Selten: Haematemesis
Leber und Gallenerkrankungen
Selten: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Allergische Dermatitis.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich: Hämorrhagische Cystitis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Unbekannt: Azoospermie**.
Allgemeine Erkrankungen
Selten: Asthenie.
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Selten: Transfusion von Erythrozytenkonzentrat.
**Späte Toxizität umfasst sekundäre maligne Erkrankungen und gewisse Organtoxizitäten. Die Zahl der Patienten, die an später Toxizität leiden, kann sich im Laufe der Zeit erhöhen.

Überdosierung

Die Überdosierung von Procarbazin kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve zu einer schweren Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks führen. In diesem Fall können der Symptomatik entsprechende supportive Behandlungsmassnahmen auf einer internistisch-onkologischen Intensivstation notwendig sein, wie z. B. antibiotische Behandlung und Thrombozytenersatz. In jedem Fall sind bei Überdosierung regelmässige Blutbildkontrollen notwendig. Es gibt kein Antidot für Procarbazin.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Überdosierung mit Procarbazin berichtet:
·Übelkeit
·Erbrechen
·Enteritis
·Diarrhoe
·Hypotonie
·Tachykardie
·Tremor
·Krampfanfälle und Koma
·Schwindel
·Halluzinationen
·Depression
Die Behandlung sollte mit Emetika oder einer Magenspülung sowie allgemein unterstützenden Massnahmen, wie die intravenöse Flüssigkeitzufuhr erfolgen. Häufige Blutbildkontrollen und die Überwachung der Leberfunktionswerte sollten in der Erholungsphase sowie während mindestens 2 Wochen danach durchgeführt werden. Eine Prophylaxe gegen Infektionen sollte in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XB01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Procarbazin, ein Phenylhydrazinderivat, ist ein Prodrug. Zytostatisch wirken die durch Oxidation der Hydrazingruppe entstehenden Oxazogruppen über Alkylierung der DNS. Beschrieben ist weiterhin die Bildung von Methylradikalen, welche über Methylierung der t-RNS zur Hemmung der Proteinsynthese führen.
Zusätzlich ist Procarbazin ein schwacher Inhibitor der Monoaminooxidase (MAO).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Applikation von Procarbazin wird die maximale Konzentration im Plasma nach etwa 60 Min. erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch. Zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption liegen keine Daten vor.
Distribution
Zur Plasmaproteinbindung von Procarbazin und zum Verteilungsvolumen liegen keine Daten vor. Procarbazin passiert die Bluthirnschranke.
Metabolismus
Procarbazin wird extensiv metabolisiert. Der erste Schritt, die Bildung einer Azo-Verbindung durch Oxidation der Hydrazingruppe, erfolgt sowohl enzymatisch via Cytochrom P450 in der Leber und Niere als auch spontan in Gegenwart von molekularem Sauerstoff. Die weitere Metabolisierung, die hauptsächlich in Leber und Niere stattfindet, führt zu verschiedenen, teilweise aktiven Verbindungen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Elimination
Procarbazin wird in Form von Metaboliten eliminiert, zu 70 % über die Nieren, zu 4-12% mit den Faeces und ein Teil wird in Form von CO2 und Methan abgeatmet. Die Halbwertzeit von Procarbazin beträgt 10 Minuten (i.v.-Gabe), diejenige der Azo-Verbindung 3 Stunden.
Kinetik spezielle Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz, bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Procarbazin zur Fertilität, Embryotoxizität und Teratogenität ergaben bei verschiedenen Tierspezies Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Bei den Nachkommen behandelter weiblicher Ratten erwies sich Procarbazin als transplazentares neurotropes Kanzerogen.
Procarbazin erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff.
Eine krebserzeugende Wirkung ist für Procarbazin tierexperimentell in verschiedenen Spezies nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Natulan und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch „Dosierung/Anwendung“).

Zulassungsnummer

58'474 (Swissmedic)

Packungen

50 Hartkapseln in Blistern [A]

ZulassungsinhaberinAlfasigma Schweiz AG, Zofingen

Stand der Information

Januar 2018

2018 ©ywesee GmbH
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