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Fachinformation zu Meropenem Actavis i.v.:Actavis Switzerland AG
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.
Hilfsstoff: Natrii carbonas anhydricus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Meropenem Actavis 500 mg i.v.
1 Durchstechflasche enthält 500 mg Meropenemum Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Natrii carbonas anhydricus: 104 mg, entsprechend 45,1 mg (1,96 mval) Natrium pro vitro.
Meropenem Actavis 1 g i.v.
1 Durchstechflasche enthält 1 g Meropenemum Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Natrii carbonas anhydricus: 208 mg, entsprechend 90,2 mg (3,92 mval) Natrium pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Meropenem Actavis ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch ein oder mehrere auf Meropenem empfindliche Bakterien verursacht wurden und als empirische Therapie, bevor der Erreger identifiziert werden konnte, bei:
– Infektionen des unteren Respirationstraktes.
– Harnwegsinfektionen, inklusive komplizierte Infektionen.
– Intraabdominelle Infektionen.
– Gynäkologische Infektionen, inklusive postpartum.
– Haut- und Weichteilinfektionen.
– Meningitis bei Kindern (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt).
– Sepsis.
– Empirische Behandlung, inklusive Monotherapie, für vermutete bakterielle Infektionen bei immunsupprimierten, neutropenischen Patienten.
– Meropenem Actavis ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.
– Monotherapie oder Kombinationstherapie der akuten Infektexazerbationen (Bronchitis, Pneumonie) bei Patienten mit cystischer Fibrose.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antbiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Normaldosierung Erwachsene
Die Dosierung für Erwachsene beträgt zwischen 1,5 g bis 6 g täglich, aufgeteilt in 3 Dosen. Normalerweise werden alle 8 Stunden 500 mg oder 1 g Meropenem Actavis i.v. gegeben, abhängig von der Art und dem Schweregrad der Infektion, der bekannten oder erwarteten Empfindlichkeit der Erreger und dem Allgemeinzustand des Patienten.
Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von neutropenischen Patienten sollte die Dosis 1 g Meropenem Actavis alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem Actavis alle 8 Stunden (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt und nicht Mittel der Wahl bei Meningitis). Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem Actavis alle 8 Stunden, für Patienten <50 kg: 40 mg/kg KG.
Bei der Behandlung von Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa und/oder Acinetobacter spp unbekannter Resistenzlage verursacht wurden, wird eine Dosis von 1 g oder höher dreimal täglich bei Erwachsenen und von bis zu 40 mg/kg KG dreimal täglich bei Kindern empfohlen. Während der Behandlung einer solchen Infektion soll eine regelmässige Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenzbildung»).
Meropenem Actavis wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben (s. auch «Zubereitung der intravenösen Lösung»). Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 2 g Bolusinjektion belegen.
Dosierung von Meropenem Actavis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei einer Kreatinin-Clearance <51 ml/Min. sollte eine Dosisreduktion gemäss folgender Tabelle erfolgen:

Kreatinin-  Dosis                    Zeitintervall  
Clearance   (basierend auf einer     (Stunden)      
(ml/Min)    Einheitsdosis von 500 mg                
            bis 2 g alle 8 Stunden)                 
----------------------------------------------------
26–50       1 Einheit                alle 12 Stunden
10–25       0,5 Einheiten            alle 12 Stunden
<10         0,5 Einheiten            alle 24 Stunden

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration geklärt. Für eine wirksame Therapie bei fortlaufender Behandlung sollte die gemäss Schweregrad und Infektionstyp benötigte Einheitsdosis nach Beendigung der Dialyse zugeführt werden. Es gibt keine Daten zur Peritonealdialyse.
Dosierung von Meropenem Actavis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es ist keine Dosisreduktion notwendig.
Dosierung von Meropenem Actavis im Alter
Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/Min ist keine Dosisanpassung notwendig.
Dosierung von Meropenem Actavis bei Kindern
Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.
Für Kleinkinder >3 Monate und Kinder bis 12 Jahre beträgt die i.v. Dosierung 10–40 mg/kg KG alle 8 Stunden abhängig vom Schweregrad und Infektionstyp, von den bekannten oder vermuteten pathogenen Keimen und dem Allgemeinzustand. Bei Kindern mit einem KG >50 kg wird die Erwachsenendosis gewählt. Meropenem Actavis wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben. Es gibt nur beschränkt Sicherheitsdaten, welche die Anwendung einer 40 mg/kg KG Bolusinjektion belegen.
Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von Kindern mit Neutropenie sollte die Dosis 20 mg/kg alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg alle 8 Stunden. Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg Meropenem Actavis alle 8 Stunden (maximale Dosis: 2 g alle 8 h).
Es liegen keine klinischen Daten vor für die Dosierung von Meropenem Actavis bei Kindern mit Niereninsuffizienz.

Kontraindikationen

Meropenem ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Medikament zeigen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbapeneme, Penicilline oder andere β-Laktam-Antibiotika könnten auch auf Meropenem überreagieren. Wie bei allen β-Laktam-Antibiotika wurde selten über schwerwiegende, gelegentlich auch tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie bei allen Antibiotika kann es zu einem übermässigen Wachstum von nicht-sensitiven Keimen kommen, deshalb soll jeder Patient regelmässig überwacht werden. Wenn während der Therapie Durchfall auftritt, muss bei der Diagnose die Möglichkeit einer durch Antibiotika verursachten pseudomembranösen Colitis berücksichtigt werden.
Angaben zum Konvulsionspotential siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Bei Patienten mit vorbestehender Leberinsuffizienz sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem Actavis regelmässig überprüft werden.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.
Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Meropenem Actavis wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Probenecid wird wie Meropenem aktiv tubulär sezerniert. Dies führt zu einer Hemmung der renalen Exkretion von Meropenem und dadurch zu einer Erhöhung der Plasma-Halbwertszeit und der Plasmakonzentration. Da die Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Meropenem allein adäquat ist, wird die gleichzeitige Probenecid-Gabe nicht empfohlen.
Der Einfluss von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Medikamente oder Metaboliten wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung von Meropenem ist jedoch klein (2%), so dass keine Interaktionen mit anderen Substanzen erwartet werden.
Meropenem wurde gleichzeitig mit verschiedenen Medikamenten verabreicht; Interaktionen wurden nicht systematisch untersucht mit Ausnahme von Probenecid.
Wurde Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika verabreicht, konnte innerhalb von etwa 2 Tagen eine Abnahme des Serumspiegels von Valproinsäure um 60–100% beobachtet werden. Aufgrund dieser schnellen und starken Abnahme, die kaum kontrollierbar ist, wird die Verabreichung von Meropenem Actavis bei stabilen Valproinsäure-Patienten nicht empfohlen und sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Meropenem Actavis kann den Serumspiegel von Valproinsäure senken. Bei gewissen Patienten können demzufolge subtherapeutische Spiegel auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt.
In Tierstudien wurden sehr niedrige Konzentrationen von Meropenem in der Muttermilch festgestellt. Meropenem sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nur verabreicht werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Falls Auto gefahren wird oder Maschinen bedient werden, sollte aber beachtet werden, dass bei Meropenem über Kopfschmerzen, Parästhesien und Konvulsionen berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%–<10%), gelegentlich (≥0,1%–<1%), selten (≥0,01%–<0,1%), sehr selten (<0,01%).
Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit Meropenem.
Infektionen
Gelegentlich: orale oder vaginale Candidiasis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Thrombozytämie.
Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.
Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben (siehe. auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Parästhesie.
In klinischen Studien wurden Krampfanfälle bei 0,5% (20 Fälle von 3911) der Patienten beobachtet; 2 davon wurden als möglicherweise medikamentenbedingt eingestuft (0,05%). Ein kausaler Zusammenhang mit Meropenem konnte nicht nachgewiesen werden.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Funktionsstörungen der Leber und Galle
Häufig: Anstieg der Serumtransaminasen (6,4%), bei Patienten mit cystischer Fibrose (13,0%), bei Patienten mit Meningitis (12,5%), und/oder alkalischer Phosphatase (0,5%) und/oder Laktat-Dehydrogenase und/oder Gam­ma-Glutamyltransferase (s. auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).
Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin.
Funktionsstörungen der Haut
Häufig: Rötungen, Juckreiz.
Gelegentlich: Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Entzündungen, Schmerzen.
Gelegentlich: Thrombophlebitis.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Meldungen von Post-Marketing Studien sowie von Spontanmeldungen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Agranulocytose.
Sehr selten: hämolytische Anämie.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Angioödem, Zeichen einer Anaphylaxie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr selten: pseudomembranöse Colitis.
Funktionsstörungen der Haut
Sehr selten: toxische-epidermale Nekrolyse, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme.
Eine Betalaktamase-Induktion ist möglich (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen: Synergien/Antagonismus»).
Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Überdosierung

Eine beabsichtigte Meropenem-Überdosierung ist unwahrscheinlich, obwohl eine Überdosierung im Rahmen einer Therapie eintreten kann, insbesondere bei Patienten mit einer Nierenschädigung. Begrenzte Erfahrungen nach der Markteinführung des Medikamentes deuten darauf hin, dass die nach einer Überdosierung auftretenden unerwünschten Wirkungen den beschriebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls solche Symptome auftreten, können sie normalerweise durch Absetzen oder Reduzierung der Dosis behoben werden. Eine symptomatische Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Bei Gesunden tritt die renale Ausscheidung gewöhnlich schnell ein.
Meropenem und seine Metaboliten können durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH02
Wirkungsmechanismus
Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum zur parenteralen Anwendung; es ist stabil gegenüber der humanen Dehydropeptidase-I (DHP-I).
Meropenem hemmt die bakterielle Zellwandsynthese. Seine gute Penetration durch die Zellwand, seine Stabilität gegenüber den meisten Serin-β-Lactamasen und seine starke Affinität zu den penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) führen zu einer potenten bakteriziden Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober pathogener Mikro­organismen. Die bakteriziden Wirkstoffkonzentrationen (MBKs) liegen in der Regel nicht mehr als 1 MHK-Stufe höher als die minimalen Hemmkonzentrationen.
Das antibakterielle Spektrum von Meropenem umfasst, basierend auf klinischer Erfahrung und Therapierichtlinien, folgende Spezies:
Im Allgemeinen empfindliche Erreger
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecalis (Achtung: E. faecalis kann natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen).
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme: Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSA sind resistent gegenüber Meropenem).
Staphylococcus species inkl. Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-empfindliche Stämme: Methicillin-resistente Staphylokokken inkl. MRSE sind resistent gegenüber Meropenem).
Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken).
Streptococcus milleri Gruppe (S. anginosus, S. constellatus, und S. intermedius).
Streptococcus pneumoniae.
Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken).
Gram-negative Aerobier
Citrobacter freundii.
Citrobacter koseri.
Enterobacter aerogenes.
Enterobacter cloacae.
Escherichia coli.
Haemophilus influenzae.
Klebsiella oxytoca.
Klebsiella pneumoniae.
Morganella morganii.
Neisseria meningitidis.
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.
Serratia marcescens.
Gram-negative Anaerobier
Bacteroides caccae.
Bacteroides fragilis Gruppe.
Prevotella bivia.
Prevotella disiens.
Gram-positive Anaerobier
Clostridium perfringens.
Peptoniphilus asaccharolyticus.
Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecium (Spezies, die natürlicherweise eine intermediäre Empfindlichkeit aufweisen. Zu beachten ist, dass in einigen europäischen Ländern die Häufigkeit einer Resistenz bei mehr als 50% der E. Faecium Isolate vorkommt).
Gram-negative Aerobier
Acinetobacter species.
Burkholderia cepacia.
Pseudomonas aeruginosa.
Gram-negative Aerobier mit natürlicher Resistenz
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Weitere Keime mit natürlicher Resistenz
Chlamydophila pneumoniae.
Chlamydophila psittaci.
Coxiella burnetii.
Mycoplasma pneumoniae.
Publikationen beschreiben in-vitro Empfindlichkeiten von vielen andern bakteriellen Keimen. Der klinische Stellenwert solcher in-vitro Resultate ist jedoch unklar. Empfehlungen zur klinischen Bedeutung solcher in-vitro Befunde sollten bei lokalen Infektiologen und klinischen Mikrobiologen sowie offiziellen Empfehlungen eingeholt werden.
Synergien/Antagonismus
Kombinationen von Meropenem mit Glycopeptiden, Aminoglycosiden, Ciprofloxacin, Ceftriaxon, Ampicillin, Chlor­amphenicol, Clindamycin oder Metronidazol waren in vitro indifferent/additiv oder synergistisch. Die gleichzeitige Verabreichung eines betalaktamase-instabilen Antibiotikums wird nicht empfohlen, da seine Wirksamkeit durch eine Betalaktamase-Induktion abgeschwächt werden könnte.
Postantibiotischer Effekt (PAE)
Der PAE ist für jede Antibiotika/Organismus Kombination verschieden und abhängig von der Arzneimittelkonzentration und der Zeitdauer der Exposition. Zur PAE Bestimmung in vitro werden unterschiedliche Methoden verwendet, deshalb sind die Resultate nicht immer vergleichbar. Trotzdem kann man aus den verfügbaren Daten schliessen, dass Meropenem auf die meisten Keime eine post­antibiotische Wirkung von bis zu 6 Stunden ausübt. In vivo wurde bei immunsupprimierten Mäusen ein PAE von Meropenem gegen P. aeruginosa nachgewiesen.
Resistenzbildung
Eine Resistenzbildung kann entstehen durch (1) verminderte Permeabilität der äusseren Membrane von Gram-negativen Bakterien aufgrund einer verminderten Bildung von Porinen, (2) verminderte Affinität der Bindungsstellen (PBPs), (3) erhöhter Induktion von Effluxpumpen und (4) Bildung von β-Laktamasen, welche Carbapeneme hydrolysieren können.
In einigen Regionen wurde über lokale Infektions-Cluster wegen Carbapenem-resistenten Bakterien berichtet.
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertzeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11–27 l). Die mittlere Plasma- Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (C max ) von etwa 23, 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 µg × h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1000 mg wurden C max -Werte von etwa 52 µg/ml bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.
Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare C max und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein grösseres Verteilungsvolumen von 27 l.
Distribution
Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2% und ist unabhängig von der Konzentration. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.
Metabolismus
Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-Hemmers ist nicht erforderlich.
Elimination
Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70% (50–75%) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28% werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2% der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL >80 ml/min) 2,4fach bei Patienten mit mässigen Funktionsstörungen (CrCL 33–74 ml/min), 5fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4–23 ml/min) und 10fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL <2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktamring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörun­gen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mässigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.
Leberinsuffizienz
Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.
Erwachsene Patienten
Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.
Kinder
Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte C max -Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500 mg-, 1000 mg- und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertzeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (<6 Monate t ½ 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6–12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2–5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6–23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2–5 Monate). Etwa 60% der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12% als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern die an Meningitis erkrankt sind liegen bei etwa 20% der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.
Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen die eine antiinfektive Behandlung benötigten zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine grössere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95% der Frühgeborenen und 91% der zum Termin Geborenen zu 60% T > MHK für P. aeruginosa führte.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65–80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, ausser bei Fällen mässiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In 5 durchgeführten Mutagenitätstests gab es keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Meropenem.
In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Affen in höchst-möglichen Dosierungen wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet (bis zu einer Dosierung von 120 mg/kg KG kam es bei Ratten in der 1. Generation zu keiner Reduktion des Körpergewichtes). Bei einer orientierenden Studie an Affen kam es nach 500 mg/kg KG zu einer höheren Inzidenz von Aborten.
Meropenem, intravenös verabreicht, wurde in tierexperimentellen Studien gut vertragen. Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei juvenilen im Vergleich zu erwachsenen Tieren.
Der Metabolit von Meropenem zeigte bei Toxizitätsuntersuchungen an Tieren ein vergleichbar niedriges Toxizitäts­potenzial.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Meropenem Actavis darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben. Ein Anstieg der Serumtransaminasen und/oder alkalischer Phosphatase und/oder Laktat-Dehydrogenase wurde gelegentlich beobachtet.
Weitere Interferenzen sind bis jetzt nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Stabilität der aufbereiteten Lösungen: siehe Tabelle unter «Hinweise für die Handhabung, Zubereitung der intravenösen Lösung».
Besondere Lagerungshinweise
Meropenem Actavis Durchstechflaschen sollen in der Originalpackung und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der intravenösen Lösung
Bolusinjektion: Für die Bolusinjektion wird pro 500 mg Meropenem 10 ml Aqua ad iniectabilia zugegeben, dies entspricht einer Endkonzentration von 50 mg/ml. Lösungen von Meropenem Actavis (1–50 mg/ml) in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung sind in Glasampullen, Infusionssets und Plastikbeuteln bei Raumtemperatur (15–25 °C) während mindestens 2 Stunden stabil, im Kühlschrank (2–8 °C) während 12 Stunden.
Intravenöse Infusion: Für eine i.v. Infusion soll Meropenem Actavis nur in den in der folgenden Tabelle erwähnten Infusionslösungen gelöst und nur mit diesen weiterverdünnt werden (Endkonzentration: 1–20 mg/ml). Die Lösungen sollen nicht tiefgefroren werden. Nach Möglichkeit sollte nur die frisch hergestellte Meropenem Actavis-Lösung verwendet werden. Die zubereiteten Lösungen sind klar oder blass gelb gefärbt. In Infusionsbeuteln aufbewahrt, bleiben diese Lösungen bei Raumtemperatur (15–25 °C) während mindestens 2 Stunden stabil, im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt während 8 Stunden. Genaue Angaben über die Stabilität der rekonstituierten Lösungen sind in der folgenden Tabelle enthalten:

Zur Verdünnung geeignete Lösungen   Haltbarkeit in  
für die Infusion (1–20 mg/ml)       Stunden (h) bei:
                                    4 °C   15–25 °C 
NaCl 0,9%                           24 h   4 h      
Glukose 5%                          4 h    1 h      
Glukose 10%                         2 h    1 h      
Glukose 5% + NaCL 0,225%            4 h    2 h      
Glukose 5% + NaCl 0,9%              4 h    1 h      
Glukose 5% + KCl 0,15%              6 h    1 h      
Mannitol 2,5%                       16 h   2 h      
Mannitol 10%                        8 h    1 h      
Normosol M in Dextrose 5%           8 h    1 h      
Glukose 5% + Na Bicarbonat          6 h    1 h      
----------------------------------------------------
Für die Bolusinjektionslösung:                      
Water for Injection (50 mg/ml)      12 h   2 h      

Die rekonstituierte Injektions- oder Infusionslösung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Verbleibende Lösung nach Anwendung verwerfen.

Zulassungsnummer

59201 (Swissmedic).

Packungen

Menge

CHF

SM

Rückerstattungskat.

MEROPENEM Actavis 1 g

Durchstechflasche 10 Stk

352.35

A

SL G (LIM)

MEROPENEM Actavis 500 mg

Durchstechflasche 10 Stk

209.30

A

SL G (LIM)

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

September 2010.

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